Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) у взрослых

Определение Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) Группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников Этиология и патогенез Причина развития ВДКН Патогенные варианты генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков Участвуют в биосинтезе кортизола ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы Обусловлена патогенными вариантами в гене CYP21 (CYP21A2) Локализация: короткое плечо 6-й хромосомы (HLA-комплекс) Типы мутаций Точечные микроконверсии (75-80%) между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P Крупные делеции и конверсии (20-25%) — приводят к тяжелым формам Редкие спорадические варианты Фенотип-генотипическая корреляция Сохранение > 5% активности фермента Неклассическая форма Активность фермента 0-2% (крупные делеции, сплайсинг-мутации) Классические формы Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых патогенных вариантов гена CYP21 при различных формах ВДКН Сольтеряющая форма Вирильная форма Неклассическая форма I172N I2spl E3del R356W Q318X Кластер Е6 L306insT CYP21A2/CYP21A1P ↔ I172N P453S ↔ P30L ↔ V281L P453S P30L P105L R339H V304M G375S Компаунд-гетерозиготные состояния Клиническая картина определяется более «легким» патогенным вариантом Особенности у взрослых Более высокая чувствительность минералокортикоидных рецепторов Патогенные варианты сольтеряющей формы (у детей) могут проявляться как простая вирильная форма Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ Патогенный вариант Клинические признаки заболевания (%) I2spl/I2spl Сольтеряющая 85% Вирильная 15% I172N/I172N Сольтеряющая 21% Вирильная 78% E3del/E3del Сольтеряющая 100% R356W/R356W Сольтеряющая 100% Гипертоническая форма ВДКН Причина: патогенные варианты гена CYP11B Локализация: 8 хромосома (8q21-q22) Фермент: 11β-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) Вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников Отвечает за биосинтез кортизола Регулируется АКТГ (механизм отрицательной обратной связи) Наиболее частый патогенный вариант - R448H Изолированный дефект 11β-гидроксилазы 2 типа (альдостерон-синтетазы) К ВДКН не относится Патогенез дефицита 21-гидроксилазы Нарушается синтез кортизола → избыток АКТГ (механизм отрицательной обратной связи) Стимулирует корковый слой надпочечников Вызывает гиперплазию Накопление предшественников кортизола и андрогенов Вследствие ферментативного блока Схема стероидогенеза Примечания. P450scc (CYP11A1) – 20,22-десмолаза, или «фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина» (scc - от англ. side chain cleavage); StAR – cтероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) – 17α-гидроксилаза; P450c17 + b5 – 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3βHSD2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 17βHSD5 – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) – 21-гидроксилаза; P450c11β (CYP11B1) – 11β -гидроксилаза; 11βHSD2 – 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) – альдостеронсинтаза; ДГЭА – дегидроэпиандростерон; 5αR2 – 5-альфа-редуктаза 2 Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (Р450с21) Примечания. P450scc (CYP11A1) – 20,22-десмолаза, или «фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина» (scc - от англ. side chain cleavage); StAR – cтероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) – 17α-гидроксилаза; P450c17 + b5 – 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3βHSD2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 3αHSD – 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназа; 17βHSD5 – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) – 21-гидроксилаза; P450c11β (CYP11B1) – 11β -гидроксилаза; 11βHSD2 – 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) – альдостеронсинтаза; ДГЭА – дегидроэпиандростерон; 5αR1 – 5-альфа-редуктаза 1; 5αR2 – 5-альфа-редуктаза 2 Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (в сокращенном виде) Патогенез гипертонической формы ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы) Аналогичен дефициту 21-гидроксилазы Главное отличие Ферментативный блок располагается ниже Нарушение конверсии дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон Механизм повышения артериального давления Избыток ДОК Обладает минералокортикоидной активностью Является основной причиной гипертензии Роль метаболитов ДОК (18-гидрокси- и 19-оксо-метаболиты) Также обладают минералокортикоидными свойствами Патогенез ВДКН вследствие дефицита 11β-гидроксилазы Эпидемиология Дефицит 21-гидроксилазы (классические формы) Распространенность в мире 1:14000 – 1:18000 живых новорожденных Распространенность в РФ (по данным скрининга) В среднем: 1:9638 В отдельных регионах: от 1:5000 до 1:12000 Дефицит 21-гидроксилазы (неклассическая форма) Распространенность в общей популяции 1:500 – 1:1000 В изолированных этнических группах (евреи Ашкенази) 1:50 – 1:100 Гипертоническая форма ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы) Частота встречаемости В мире: ~1:100000 новорожденных Среди евреев Марокко: 1:5000 – 1:7000 В России: не изучена Остальные формы Описаны в виде отдельных клинических наблюдений МКБ Адреногенитальные расстройства (E25) E25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов E25.8 - Другие адреногенитальные нарушения E25.9 - Адреногенитальное нарушение неуточненное Классификация Формы ВДКН Липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина) Дефицит 20,22-десмолазы Дефицит 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы Дефицит 21-гидроксилазы Дефицит 11β-гидроксилазы Дефицит оксидоредуктазы Дефицит 21-гидроксилазы - самая частая форма (> 90% случаев) Неклассическая Классические Вирильная Сольтеряющая Клиническая картина Составляющие клинической картины дефицита 21-гидроксилазы Надпочечниковая недостаточность Вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона Гиперандрогения Из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов Сольтеряющая форма Дефицит минералокортикоидов и глюкокортикоидов Развитие сольтеряющего криза при отсутствии компенсации Снижение реабсорбции натрия в канальцах почек Снижение объема циркулирующей крови и АД Выраженное обезвоживание Особенности течения адреналовых кризов Наиболее тяжело в детском возрасте Риск у взрослых в стрессовых ситуациях Операции, травмы, интеркуррентные заболевания Вирильная форма Дефицит только кортизола Проявления при отсутствии лечения Мышечная слабость и утомляемость Потемнение кожных покровов Симптомы гиперандрогении Неклассическая форма Ведущие жалобы Избыточное оволосение Нарушения менструального цикла Бесплодие или невынашивание беременности Диагностика Критерии установления диагноза классических форм дефицита 21-гидроксилазы Устанавливается с рождения на основании Лабораторных исследований Неонатальный скрининг - определение 17-гидроксипрогестерона (17ОНР) у новорожденных) Повторное подтверждение: повышенный 17ОНP Дополнительно - тестостерон, андростендион При сольтеряющей форме: повышенный уровень ренина и АРП, гиперкалиемия, гипонатриемия Генетического обследования Выявление мутаций в гене CYP21A2 Физикального обследования Нарушение формирования наружных половых органов у новорожденных женского пола Признаки преждевременного полового развития у детей обоих полов Недиагностированные случаи (взрослые) Пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип Принципы диагностики аналогичны детскому возрасту Критерии установления диагноза неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы Устанавливается на основании Анамнестических данных Нарушение менструального цикла Привычное невынашивание или бесплодие Избыточный рост волос в андрогензависимых зонах Физикального обследования Признаки гирсутизма, акне Лабораторного и генетического обследования Повышение уровня 17ОНР Выявление мутаций в гене CYP21A2 Особенности у мужчин Прицельная диагностика не проводится (отсутствие клиники) Исключение составляют пациенты с бесплодием, TART, опухолями надпочечников и с результатами генетического обследования, которые являются промежуточными между классическими и неклассическими фенотипами Критерии установления диагноза гипертонической формы ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы) Устанавливается с рождения на основании: Определения 11-дезоксикортизола Исследование мутаций в гене CYP11B1 Дифференциальная диагностика Часто первоначально устанавливается вирильная форма дефицита 21-гидроксилазы (из-за повышения 17ОНР ) Углубленное обследование проводится при наличии специфической клинической картины (подозрение на ГФ) Артериальная гипертензия Низкий уровень калия Низкая активность ренина плазмы (АРП) вне приема МК или передозировки ГК Алгоритмы действий врача Общая схема ведения Алгоритм ведения взрослых пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы Алгоритм ведения взрослых пациентов с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы (нВДКН) Реабилитация Обращение к профильным экспертам УДД 3 УУР B Пациентам с ВДКН при наличии психосоциальных проблем вследствие патологии полового развития Основной аспект реабилитации Решение психосоциальных проблем опытными специалистами Специфические задачи для пациентов 46 ХХ и их семей Медицинское обучение и консультирование по прогнозу Установление пола при выраженной вирилизации Принятие решения о феминизирующей пластике гениталий в раннем детстве Психосоциальная экспертиза и консультирование по вопросам смены пола Дополнительные вопросы адаптации Подготовка к оперативному вмешательству Оценка нетипичного гендерного поведения и сексуальной ориентации Вопросы сексуальной функции и качества жизни Помощь в адаптации к нетипичному строению тела Проблемы, не связанные с основным заболеванием Решаются психиатрами в общем порядке Организация медицинской помощи Показания для плановой госпитализации Проведение хирургического лечения Пластические операции на наружных половых органах у женщин Оперативное лечение TART у мужчин (реже) Удаление вторичных новообразований надпочечников Коррекция терапии и комплексный скрининг осложнений, в случае невозможности оказания специализированной помощи амбулаторно Показания для экстренной госпитализации Адреналовый криз Показания к выписке пациента из стационара Достижение целевых уровней андрогенов, определение тактики лечения осложнений Стабильное состояние здоровья пациента и гемодинамических показателей в случае экстренной госпитализации Дополнительная информация Беременность при ВДКН Наблюдение за беременными с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы Продолжение терапии ГК и МК в тех же дозах, что применялись до беременности Увеличение дозы ГК показано только при развитии признаков надпочечниковой недостаточности УДД 5 УУР C Пациентам при наступлении беременности Частота беременностей и родов низка у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы, особенно при сольтеряющей форме, несмотря на проводимое лечение, направленное на восстановление фертильности Влияющие факторы: Психосоциальные Плохая компенсация заболевания Неадекватная пластика НПО В ряде случаев даже при адекватной терапии ВДКН для наступления беременности необходимо использование ВРТ Генетическое консультирование пар (если один из супругов болен ВДКН) Генетическое исследование на выявление мутаций в гене CYP21 гидроксилазы второму супругу Мониторинг и коррекция Отсутствием гормональных критериев оценки компенсации Основная сложность ведения беременных с классическими формами ВДКН заключается в том, что во время беременности уровни андрогенов постепенно повышаются вследствие увеличения уровня секс-связывающего и кортизол-связывающего глобулина Коррекция эмпирическая на основе Клинической картины АД Электролитов крови Тактика в родах Введение гидрокортизона парентерально (50 мг в/м или в/в, далее при необходимости по 50 мг каждые 4-6 часов) Возврат к пероральному приему через 1-2 суток Способ родоразрешения Кесарево сечение при наличии пластики НПО в анамнезе Не применять ГК препараты , которые проходят через плаценту (дексаметазон) УДД 5 УУР C Пациенткам при беременности Механизм риска Дексаметазон не инактивируется ферментом плаценты 3β-гидроксистероиддегидрогеназой Проходит в кровь плода в неизменном виде Остальные глюкокортикоиды допустимы к использованию при оценке потенциальной пользы и рисков, в соответствии с требованиями официальных инструкций Наблюдение за беременными с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы Продолжение терапии ГК в прежних дозах УДД 5 УУР C Пациенткам с нВДКН, уже получающим лечение, при наступлении беременности Показания для перевода терапии с КГК на ГК до беременности Основной критерий компенсации - восстановление спонтанной овуляции и наступление беременности Невынашивание Бесплодие Неэффективность коррекции гиперандрогенизма другими методами Особенности терапии Дексаметазон противопоказан Продолжительность дискутабельна (1 триместр или вся беременность) Если беременность наступила без терапии Назначение ГК не нужно Родоразрешение По акушерским показаниям Введение гидрокортизона в родах при неадекватном повышении кортизола в тесте с тетракозактидом (< 500 нмоль/л) После родов в плановом порядке эндокринологом принимается решение О необходимости дальнейшего лечения пациентки с помощью ГК Возможности постепенной его отмены, если это не было сделано ранее Критерии оценки качества № Критерий качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций 1 Выполнено исследование уровня андростендиона крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН 3 А 2 Выполнено исследование уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН 3 A 2 Выполнено исследование уровня тестостерона крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН 3 A 3 Выполнено исследование активности ренина плазмы или прямого ренина крови при сольтеряющей форме ВДКН 3 A 4 Выполнена мультиспиральная компьютерная томография или МРТ надпочечников для определения вторичных объемных образований у пациентов с классическими формами ВДКН, у которых не удается достичь целевых показателей андрогенов, а также при эпизодах длительной декомпенсации в анамнезе у пациентов 4 A 5 Выполнено ультразвуковое исследование органов мошонки мужчин 3 A 6 Выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза, при подозрении на OART – МРТ органов малого таза 3 A 7 Выполнено назначение и/или коррекция дозы глюкокортикоидов при классических формах ВДКН, по показаниями - нВДКН 2 A 8 Выполнено назначение и/или коррекция дозы минералокортикоидов при сольтеряющей форме ВДКН 2 A 9 Выполнена денситометрия при первичном обращении, либо при анамнестических данных о периодах передозировки ГКС или перенесенных атравматических переломах 4 В Информация для пациента Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – заболевание, связанное с нарушением работы надпочечников Надпочечники (НП) – парные органы небольших размеров, расположенные близко к почкам, состоят из 2 основных частей: Внутренняя часть – мозговой слой Вырабатывает адреналин и эта функция при ВДКН не нарушена Наружный слой – корковый слой Возникают нарушения, приводящие к развитию ВДКН В корковом слое вырабатываются 3 группы гормонов: Кортизол Регулирует работу практически всех систем организма: кровообращение, ответ на стресс (в том числе при инфекции, травме) Альдостерон Отвечает за поддержание в организме нормального уровня таких веществ, как калий, натрий Мужские половые гормоны (андрогены) Вырабатываются в НП как у мужчин, так и у женщин, влияют на репродуктивное здоровье Работа НП контролируется головным мозгом Гипофизом Гипоталамусом Если уровень кортизола в крови недостаточен → передача сигнала в гипоталамус → гипофиз → выработка кортикотропина (АКТГ) → воздействие на корковый слой надпочечников → выброс кортизола → нормализация его уровня → прекращение стимуляции гипофиза → снижение выработки АКТГ При приеме ГК (синтетический кортизол) в таблетках, инъекциях: гипоталамус под воздействием этих препаратов снижает выработку АКТГ гипофизом → НП не стимулируются АКТГ → снижается синтез кортизола Если терапия по каким-то причинам проводится длительное время в больших дозах, то синтез «своего» кортизола прекращается На каждом этапе образования гормонов в НП работает свой фермент, при нарушении хотя бы одного из них развивается ВДКН, возникает: Недостаток кортизола При низком уровне кортизола повышается АКТГ → стимуляция работы коры НП → разрастание (гиперплазия) ткани В ряде случаев недостаток альдостерона Повышенный синтез андрогенов 90% случаев ВДКН связано с нарушением работы фермента 21-гидроксилазы Это происходит из-за разных мутаций в гене, который «отвечает» за работу фермента. ВДКН – это генетически обусловленное заболевание Формы ВДКН Классическая - развивается при практически полном нарушении работы фермента Классические форма ВДКН диагностируется с рождения, в РФ с 2006 г введен скрининг новорожденных на это заболевание Вирильная - дефицит кортизола при нормальном образовании альдостерона, выраженное увеличение андрогенов в организме Сольтеряющая - дефицит кортизола + дефицит альдостерона, выраженное увеличение андрогенов Неклассическая форма - развивается при неполном нарушении фермента Только избыточное образование андрогенов, кортизол, альдостерон в норме Клинические особенности: Сольтеряющая форма без лечения: Снижение аппетита Потеря веса Рвота Изменение наружных половых органов по мужскому типу Вирильная форма: Отсутствие сольтеряющих кризов Нарушения наружных половых органов у девочек Быстрый рост и половое созревание у мальчиков (в возрасте 2-4 лет) Дети без лечения сначала опережают сверстников в росте, но андрогены способствуют быстрому закрытию зон роста в костях и рост пациентов остается низким Неклассическая форма: Диагностируется у молодых женщин или подростков при нерегулярном менструальном цикле или избыточном оволосении У мужчин не вызывает клинических признаков и не диагностируется Диагноз ставится на основании комплексного обследования, включающего Уровень гормонов В ряде случаев пробу с АКТГ Генетический анализ УЗИ КТ/МРТ Лечение Дети и взрослые с классическими формами ВДКН должны пожизненно лечится таблетками, содержащими кортизол - глюкокортикоидами (ГК) При сольтеряющей форме дополнительно назначаются препараты альдостерона В стрессовых ситуациях необходимо увеличивать дозу ГК или вводить их внутримышечно или внутривенно Пациенткам с неклассической формой при жалобе только на избыточный рост волос на теле - различные методы эпиляции При проблемах с зачатием/вынашиванием беременности или нарушении менструального цикла – назначение ГК или оральных контрацептивов Дозы препаратов подбираются индивидуально эндокринологом под контролем гормональных анализов крови Динамическое обследование - 1-2 раза в год Обязательно проводить обследования для обнаружения осложнений заболевания или последствий неправильного лечения Состояние ЖКТ Наблюдение офтальмолога Гинекологическое и андрологическое обследование Возможностью наследования заболевания Если в супружеской паре один из партнеров болен ВДКН, а другой здоров, то ребенку передастся только 1 ген с мутацией и он будет здоров Если партнер тоже болен ВДКН/является здоровым носителем, то возможна ситуация рождения ребенка с ВДКН Необходима консультация генетика и обследование партнера на предмет мутации в гене фермента 21 гидроксилазы Частая ситуация при ВДКН – это психологические проблемы Специализированная психологическая помощь во многих странах - неотъемлемая часть работы О рекомендации Оригинальная версия - Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) Кодирование по МКБ: E25.0, E25.8, E25.9 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов Список сокращений 17ОНР - 17-гидроксипрогестерон HLA-комплекс - Human Leucocyte Antigens (система генов тканевой совместимости человека) TART - Testicular Adrenal Rest Tumors (образования в яичках из остаточной надпочечниковой ткани) АГ - Артериальная гипертензия АКТГ- Адренокортикотропный гормон АРП - Рениновая активность плазмы крови ВДКН - Врожденная дисфункция коры надпочечников ГК - Глюкокортикоиды ГФ ВДКН - Гипертоническая форма ВДКН ДОК - Дезоксикортикостерон ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт ИМТ - Индекс массы тела КГК - Комбинированные гормональные контрацептивы ЛПВП - Липопротеиды высокой плотности МК - Минералокортикоиды нВДКН - Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников НПО - Наружные половые органы НТГ - Нарушение толерантности к глюкозе ОГТТ - Оральный глюкозотолерантный тест ОХС - Общий холестерин СД - Сахарный диабет