Ph-негативные миелопролиферативные новообразования

Определение Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемии (ЭТ) Группа гетерогенных заболеваний системы кроветворения, известных под общим названием «Ph – негативные миелопролиферативные новообразования» (МПН) Миелопролиферативные новообразования (МПН) Клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки Пролиферация одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки Истинная полицитемия (ИП) Клональное МПН, характеризующееся пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз) Увеличение количества эритроцитов и повышение концентрации гемоглобина, тромбоцитоз, лейкоцитоз в крови (панцитоз) Независимость эритропоэза от нормальных механизмов цитокиновой регуляции Наличие мутации V617F в гене JAK2 или другой функционально сходной мутации практически у всех больных Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) Клональное МПН с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов Повышенное число крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге Тромбоцитоз в крови (>450×109/л) Высокий риск тромбозов и/или кровотечений Первичный миелофиброз (ПМФ) Морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза Выделение миелофиброза первичного и возникшего в результате прогрессирования или трансформации ИП или ЭТ (вторичный миелофиброз) Первичный миелофиброз Возникает de novo Характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией вследствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом Сопровождается лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы до бластных клеток, появлением в крови эритробластов Прогрессирует с исходом в острый миелоидный лейкоз Характеризуется невысокой выживаемостью Миелопролиферативное новообразование неклассифицированное (МПНн) Использование данного диагноза согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 5 издания 2024 г. при наличии клинических, лабораторных и гистологических по трепанобиоптату костного мозга признаков МПН, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПН Применение категории МПНн на ранних стадиях заболевания Случаи манифестации при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными Случаи на стадии фиброза стромы костного мозга или остеосклероза при исключении миелодиспластических синдромов или заболевания из группы МДС/МПН с фиброзом стромы Применение категории МПНн на поздних стадиях и при осложнениях Случаи в фазе акселерации 10-19% бластных клеток в костном мозге или крови Случаи бластного криза установленного ранее МПН Случаи сочетания МПН с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологической формы Ограничения для диагностики МПНн Малый для диагностики объем трепанобиоптата костного мозга Отсутствие предоставленных врачами анамнестических, клинических, лабораторных данных Проведение предшествующей терапии цитостатическими препаратами или колониестимулирующими факторами Наличие реарранжировок генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 Выявление химерного гена BCR::ABL1 Этиология и патогенез Этиология МПН Не установлена до сих пор Ведущая гипотеза — многоэтапность возникновения заболевания Реализация предрасположенности под воздействием внешних факторов Повреждение генома нормальной клетки Возникновение клона с накоплением дальнейших генетических событий и клональной эволюцией Мутации в гене JAK2 Возникновение на уровне гемопоэтических стволовых клеток Мутация в 14 экзоне гена JAK2 (JAK2 V617F) Выявление более чем у 90% пациентов с ИП и у 60% с ЭТ или МФ Мутации в 12 экзоне гена JAK2 Выявление у 2–3% пациентов с ИП Пролиферация эритроидного ростка в качестве ведущего морфологического признака Мутации в гене, кодирующем рецептор тромбопоэтина, MPL W515L/K Примерно у 5–8% всех пациентов с МФ и у 1–4% с ЭТ Мутации в 9 экзоне гена CALR Примерно у 20–35% всех пациентов с ЭТ и МФ 60–80% случаев JAK2/MPL-негативных ЭТ и МФ Делеции 52 пар оснований (тип 1) и вставки 5 пар оснований (тип 2) как наиболее частые варианты Мутации 1-го типа чаще встречаются у пациентов с ПМФ Мутации 2-го типа преимущественно связаны с ЭТ Мутации в сопутствующих генах Гены передачи сигнала (CBL и LNK/SH2B3) Гены модификации хроматина (TET2, EZH2, IDH1/2, ASXL1 и DNM3TA) Гены сплайсинга РНК (SF3B1, SRSF2 и U2AF1) Гены супрессии опухолей (TP53) Тройной негативный вариант Отсутствие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL Примерно у 10% пациентов с ПМФ Прогностически неблагоприятное течение Прогностическое значение мутаций в гене CALR Показатели общей выживаемости лучше в сравнении с мутациями JAK2 V617F или MPL W515L/K у больных ПМФ Медиана выживаемости значительно выше у пациентов с мутацией типа 1, чем с типом 2 Сохранение значимости мутаций в гене CALR в многофакторном анализе с поправкой на возраст по сравнению с мутацией JAK2 V617F или тройным негативным статусом Более низкая десятилетняя кумулятивная частота прогрессирования с развитием БК (9%) по сравнению с другими статусами Показатели общей выживаемости и прогрессирования Медиана ОВ 18 лет — у пациентов с мутациями в главе CALR Медиана ОВ 9 лет — с мутацией JAK2 V617F или мутацией MPL W515L/K Медиана ОВ 3 года — у больных с тройным негативным статусом Частота развития БК 19% — у больных с мутацией JAK2 V617F Частота развития БК 17% — с мутацией MPL W515L/K Частота развития БК 34% — с тройным негативным заболеванием Особенности мутаций в гене MPL Низкий уровень гемоглобина при постановке диагноза Высокий риск развития трансфузионной зависимости Мутации высокого молекулярного риска Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 Связь с худшей ОВ и выживаемостью без БК Влияние мутаций на специфические исходы Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1, RAS связаны с худшей ОВ и выживаемостью без БК Мутации в генах ASXL1, SRSF2, TET2, TP53, IDH1/2 - предикторы риска БК у пациентов с ПМФ Сравнение показателей выживаемости по группам риска Медиана ОВ 81 против 148 месяцев у пациентов с хотя бы одной мутацией в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2 в сравнении с больными без них Сохранение прогностической значимости изолированных мутаций в гене ASXL1 после учета факторов индексов IPSS, DIPSS, DIPSS plus Влияние числа выявленных мутаций Медиана ОВ 3 года — у пациентов с двумя или более мутациями высокого молекулярного риска Медиана ОВ 7 лет — у больных с одной мутацией Медиана ОВ 12 лет — у больных без мутаций Выживаемость без лейкоза 7 лет — у пациентов с двумя или более мутациями высокого молекулярного риска Выживаемость без лейкоза 11 лет — у больных с одной мутацией Выживаемость без лейкоза 27 лет — у больных без мутаций Прогностическое значение мутаций у пациентов с пост-ИП и пост-ЭТ МФ Прогностическое значение мутаций в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 не установлено Исключение составляет мутация в гене SRSF2 Сравнительная характеристика ИП с мутацией в экзоне 12 JAK2 Более высокая концентрация гемоглобина ко времени постановки диагноза по сравнению с ИП с мутацией JAK2 V617F Низкое число тромбоцитов и лейкоцитов ко времени постановки диагноза по сравнению с ИП с мутацией JAK2 V617F Риски тромботических осложнений, прогрессирования с развитием пост-ИП МФ и БК не зависят от молекулярного статуса пациента Число летальных исходов значительно выше у пациентов с мутацией JAK2 V617F Сравнительная характеристика ЭТ с мутациями в гене CALR Более молодой возраст, преобладание мужчин, высокое количество тромбоцитов, низкая концентрация гемоглобина, меньшее число лейкоцитов по сравнению с ЭТ с мутацией в гене JAK2 Меньший риск развития тромботических осложнений, чем при ЭТ с мутацией в гене JAK2 Риск тромботических осложнений у больных ЭТ с мутациями в гене CALR ниже по сравнению с мутациями в гене MPL при аналогичных уровнях гемоглобина, количестве лейкоцитов и тромбоцитов Мутации в гене CALR не влияют на риск тромботических осложнений, показатели ОВ, прогрессирование заболевания с развитием пост-ЭТ МФ или БК Прогностическое значение мутаций в гене MPL и использование NGS Наличие мутаций в гене MPL связано с высоким риском трансформации в пост-ЭТ МФ Широкое использование NGS позволило выявить неблагоприятные мутации в ряде генов у пациентов с ИП и ЭТ Выявленные мутации ассоциированы с повышенным риском прогрессирования заболевания с развитием БК Влияние мутаций на исходы у пациентов с ИП Наличие хотя бы одной мутации в генах ASXL1, SRSF2, IDH2 Ассоциировано с худшей ОВ и выживаемостью без МФ Не оказывает существенного влияния на показатели ОВ без БК Влияние мутаций на исходы у пациентов с ЭТ Мутации в генах SH2B3, IDH2, U2AF1, SF3B1, EZH2, TP53 Значимые прогностически неблагоприятные факторы в отношении ОВ, выживаемости без МФ и БК Развитие пост-ЭТ МФ чаще наблюдается у пациентов с мутациями в генах SF3B1 и IDH1/2 Постоянно высокое или стабильное увеличение аллельной нагрузки JAK2 V617F на фоне циторедуктивной терапии — самый значимый предвестник прогрессирования с развитием вторичного МФ Эпидемиология Рост заболеваемости МПН за последнее десятилетие в ряде исследований Связан с постоянным совершенствованием критериев диагностики и классификации этих заболеваний Проведение многих исследований на основе данных до 2008 года Использование более ранних подходов к диагностике МПН Общая стандартизованная заболеваемость основными Ph-негативными МПН на 100 000 населения Швеция: общая 4,45 (4,34 – 4,56), ИП – 1,48 (1,42 -1,54), ЭТ – 1,6 (1,53- 1,66), ПМФ – 0,52 (0,48 – 0,56) Австралия: общая 2,3 (2,25- 2,35), ИП – 0,90 (0,87 – 0,94), ЭТ – 0,95 (0,92 – 0,98), ПМФ – 0,45 (0,42 – 0,47) Канада: общая 2,72 (2,63 – 2,78), ИП – 0,44 (0,41 – 0,47), ЭТ – 1,16 (1,11 – 1,21), ПМФ – 0,8 (0,76 – 0,84) Беларусь: общая 1,96 (1,86–2,07), ИП — 0,93 (0,86–1,01), ЭТ — 0,63 (0,57–0,70), ПМФ — 0,40 (0,36–0,45) Грубые показатели заболеваемости в Санкт-Петербурге на 100 000 населения ИП — 0,83 (0,50 – 1,15) ЭТ — 1,00 (0,60 – 2,10) ПМФ — 1,01 (0,65 – 1,35) МКБ D45 Полицитемия истинная D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия D47.4 Остеомиелофиброз D75.1 Вторичная полицитемия Классификация Группа МПН в соответствии с классификацией ВОЗ 5 изд. 2024 г. объединяет восемь нозологически очерченных форм заболеваний Хронический миелоидный лейкоз BCR::ABL1+ Хронический нейтрофильный лейкоз Истинная полицитемия Эссенциальная тромбоцитемия Первичный миелофиброз (префиброзная стадия и фиброзная стадия) Хронический эозинофильный лейкоз Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз МПН неклассифицированное Клиническая картина Клиническая картина истинной полицитемии Характерно наличие двух основных синдромов – плеторического и миелопролиферативного Плеторический синдром Характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов Проявляется жалобами на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии Объективные признаки плеторического синдрома Красно-синюшный оттенок кожи и видимых слизистых оболочек при осмотре Положительный симптом Купермана - изменение цвета мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба Осложнения плеторического синдрома Артериальные и венозные тромбозы любой локализации в качестве сосудистых осложнений Микрососудистые осложнения Появление «мушек перед глазами», транзиторные ишемические атаки, эритромелалгия Эритромелалгия - приступы покраснения пальцев рук и ног, сопровождаются болью и жжением Миелопролиферативный синдром Обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения Проявляется кожным зудом, потливостью, слабостью, повышенной температурой тела, болями в костях Характеризуется панцитозом в крови Нарушение обмена уратов Обусловлено повышенным распадом гранулоцитов Проявляется мочекислым диатезом, образованием камней в почках, подагрой, подагрической полиартралгией Органомегалия Спленомегалия, реже – гепатомегалия Может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки Клиническая картина эссенциальной тромбоцитемии Симптомы общего характера при эссенциальной тромбоцитемии Утомляемость Снижение концентрации внимания Наблюдаются у больных ЭТ Микроциркуляторные осложнения Болезненные покраснения в области пальцев рук и ног, отек и жжение при эритромелалгии Нарушения микроциркуляции головного мозга в виде транзиторных ишемических атак Проявления транзиторных ишемических атак Периодические преходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки Головная боль, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрень Тромбоэмболия Наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ Выражается в тромбозах венозной и артериальной систем Локализация тромбоэмболических осложнений Крупные сосуды брюшной полости, включая воротную вену и ее ветви, селезеночную и брыжеечные вены Вены нижних конечностей Коронарные артерии Артерии головного мозга Геморрагические осложнения - кровотечения Осложнения во время беременности Повышенная частота спонтанных невынашиваний беременности Плацентарные инфаркты, с последующим нарушением роста и гибелью плода Клиническая картина первичного миелофиброза Фазы ПМФ Клиническое течение ПМФ Хроническая фаза Фаза акселерации Терминальная фаза бластной трансформации (бластный криз) Хроническая фаза Начальная стадия ПМФ Диагностика у большинства впервые выявленных пациентов (>90%) Характерные признаки хронической фазы Изменения клинического анализа крови Лейкоэритробластоз Постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном рядах до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания Увеличение размеров печени и селезенки Наличие симптомов опухолевой интоксикации Лихорадка Потеря массы тела Профузные ночные поты Фаза акселерации 10–19% бластных клеток в костном мозге или периферической крови Бластный криз (БК) Терминальная стадия развития патологического процесса при ПМФ Не менее 20% бластных клеток в периферической крови или в костном мозге Стадии ПМФ Классификация ПМФ по ВОЗ 5 изд. 2024 г Выделение префиброзной/ранней и фиброзной стадий ПМФ Дифференциальная диагностика стадий Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга Лабораторные характеристики Клинические данные Префиброзная стадия Гиперклеточность костного мозга с расширением гранулоцитарного ростка Пролиферация мегакариоцитарного ростка с атипией Нарушение гистотопографии и структуры мегакариоцитов Отсутствие или минимальный ретикулиновый фиброз (MF-0/MF-1 по Европейской системе градации) Особенности клинического течения префиброзной стадии Соответствие основным критериям классификации ВОЗ Отсутствие лейкоэритробластоза, спленомегалии и анемии в большинстве случаев Маркеры прогрессирования префиброзной стадии Появление анемии Повышение числа лейкоцитов Повышение концентрации ЛДГ в сыворотке Фиброзная стадия Ретикулиновый и коллагеновый фиброз костного мозга (MF-2/MF-3 по Европейской системе градации) Редукция эритроидного ростка Выраженная атипия элементов мегакариоцитопоэза Клиническая картина фиброзной стадии Спленомегалия Анемия Повышение активности ЛДГ Лейкоэритробластоз в гемограмме Появление каплевидных эритроцитов Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений Начальный период болезни Бессимптомное течение на протяжении ряда лет у большинства пациентов Неожиданное обнаружение при исследовании общего анализа крови во время профилактического осмотра или по поводу сопутствующей патологии Особенности симптоматики ПМФ Отсутствие патогномоничных признаков Формирование из нескольких клинических синдромов Синдром опухолевой интоксикации Прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии Снижение аппетита и потеря массы тела Потливость и субфебрильная температура Боль в костях и суставах Зуд кожи Ухудшение течения сопутствующих заболеваний Синдром опухолевой пролиферации Боль и чувство тяжести в левом подреберье Гепатомегалия Осложнения опухолевой пролиферации Очаги экстрамедуллярного кроветворения при длительном течении заболевания Поражение органов и тканей Лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей Анемический синдром Общая слабость Одышка и снижение переносимости физической нагрузки Бледность кожи и слизистых оболочек Тахикардия и артериальная гипотензия Ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний Тромботические осложнения Тромбозы и тромбоэмболии сосудов разных органов и тканей Тромбофлебиты периферических сосудов Инфаркт миокарда Нарушения мозгового кровообращения Синдром инфекционных осложнений Развитие оппортунистических инфекций или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний Геморрагический синдром Кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные либо синячковые кровоизлияния Причины кровоточивости Тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга Гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда Коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии Клинические проявления компрессии органов о бусловлены выраженной спленомегалией, гепатомегалией Портальная гипертензия Причины: Пресинусоидальный тромботический блок Синусоидальная обструкция Постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда—Киари Трансформация истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии в миелофиброз Клинические проявления трансформации ИП и ЭТ в МФ Снижение числа клеточных элементов крови (часто наблюдается анемия) Появление левого сдвига гранулоцитарного ростка и эритрокариоцитов в гемограмме Увеличение селезенки, что обусловлено появлением экстрамедуллярного миелопоэза Морфологические характеристики трансформации Сходство между пост-ИП МФ и ПМФ Отличительные признаки пост-ИП МФ Редкость формирования плотных кластеров мегакариоцитов Отсутствие уродливых гиперхромных или атипичных форм Гиперсегментация ядер преимущественно разрозненно расположенных мегакариоцитов среди ретикулиновой и коллагеновой стромы Немногочисленность клеток с нарушениями ядерно-цитоплазматического соотношения с крупными гиперхромными гиполобулярными ядрами с незрелой морфологией Признаки прогрессирования или трансформации ИП Появление МДС-подобных морфологических признаков с возможной трансформацией в МДС Появление нейтрофилеза по типу хронического нейтрофильного лейкоза Появление выраженного моноцитоза и МДС/МПН-подобных признаков по типу хронического миеломоноцитарного лейкоза Прогноз Прогноз у больных ИП Благоприятный в целом Зависимость от характера и тяжести тромботических осложнений, времени до трансформации в постполицитемический миелофиброз (пост-ИП МФ) или прогрессирования заболевания с исходом в БК или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Статистические показатели выживаемости и трансформации по данным ВОЗ 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75% Риск трансформации в ОМЛ 5% Риск развития миелофиброза составляет менее 10% Причины смерти больных ИП Тромбозы, геморрагические, инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов Существенное увеличение частоты данных причин при развитии пост-ИП МФ или трансформации в ОМЛ Стратификация риска тромботических осложнений при ИП Предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, вносящих наибольший вклад в смертность и инвалидизацию Основные критерии отнесения больных ИП к группам риска Возраст старше 60 лет Тромбозы в анамнезе Сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, избыточная масса тела, гиподинамия) Группы риска тромботических осложнений Низкий риск (0 факторов риска) Промежуточный риск (1 фактор риска — сердечно-сосудистые факторы риска) Высокий риск (1–2 фактора риска — возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска) Гипертромбоцитоз (>1000×109/л) Фактор риска геморрагических осложнений из-за развития приобретенного синдрома Виллебранда Диагностика Критерии установления диагноза/состояния на основании анамнестических данных, физикального обследования, лабораторных исследований, инструментального обследования и др Использование критериев диагностики ВОЗ 5 изд. 2024 г УДД 5 УУР C Пациенты с подозрением на ИП Для повышения точности диагностики Большие критерии Уровень гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокрит более 49% у мужчин и более 48% у женщин, или увеличение массы циркулирующих эритроцитов более 25% от расчетных значений Гиперклеточный костный мозг за счет расширения трех ростков миелопоэза, включающего расширение эритроидного ростка, гранулоцитарного ростка, пролиферацию мегакариоцитов, представленных плеоморфными и зрелыми формами Мутация гена JAK2 в экзоне 14 (JAK2 V617F) или в экзоне 12 Малый критерий Уровень эритропоэтина крови (ЭПО) ниже референсных значений Диагноз ИП устанавливается при наличии трех больших критериев или первых двух больших и малого критериев Использование критериев диагностики ВОЗ 2022 г УДД 5 УУР C Пациенты с подозрением на ЭТ Для повышения точности диагностики Большие критерии Уровень тромбоцитов более 450×109/л Пролиферация мегакариоцитарного ростка с увеличением количества крупных и гигантских мегакариоцитов с гиперлобулярными ядрами; отсутствие значительного расширения или омоложения нейтрофильного гранулопоэза; очень редко – незначительное увеличение степени ретикулинового фиброза Несоответствие критериям ВОЗ для BCR::ABL1-позитивного хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, первичного миелофиброза или иных миелоидных неоплазий Наличие мутации JAK2V617F, CALR или MPL Малый критерий При отсутствии мутации JAK2, CALR или MPL, наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза Диагноз достоверный при наличии всех четырех больших критериев или первых трех больших и малого критериев Использование критериев диагностики ВОЗ 2024 г УДД 5 УУР C Пациенты с подозрением на ПМФ Для повышения точности диагностики Критерии для установления префиброзной и фиброзной стадии ПМФ различаются Префиброзная стадия ПМФ Большие критерии Пролиферация мегакариоцитов с атипией1 без ретикулинового фиброза более 1 стадии (MF-0 или MF-1), сопровождающаяся повышенной клеточностью костного мозга, пролиферацией гранулоцитарного ростка и часто сниженным эритропоэзом Несоответствие критериям ВОЗ для диагностики ХМЛ, ИП, ЭТ, МДС или других миелопролиферативных новообразований Обнаружение мутаций в JAK2, CALR или MPL, при отсутствии этих мутаций наличие других клональных маркеров (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1), или отсутствие ретикулинового фиброза малой степени (степень MF-1) реактивной природы (инфекции, аутоиммунные заболевания, состояния хронического воспаления, волосатоклеточный лейкоз или другие лимфопролиферативные новообразования, метастазы опухолей или хронические интоксикации) Малые критерии Анемия, не связанная с сопутствующими заболеваниями Лейкоцитоз ≥11×109/л Увеличение размеров селезенки, определяемое пальпаторно и/или с помощью визуализации Повышение активности ЛДГ выше нормы Для установления диагноза «префиброзная стадия ПМФ» требуется наличие всех трех больших критериев и по меньшей мере одного малого критерия, подтвержденного в двух последовательных определениях Использование критериев диагностики ВОЗ 2024 г УДД 5 УУР C Пациенты с подозрением на пост-ИП МФ, пост-ЭТ МФ Для повышения точности диагностики Обязательные критерии Первично диагностированная ЭТ или ИП согласно критериям ВОЗ Фиброз костного мозга MF-2–3 по Европейской системе градации Дополнительные критерии Анемия или снижение концентрации гемоглобина ≥20 г/л от исходной Лейкоцитоз и эритробластоз в периферической крови Увеличение размеров селезенки (селезенка выступает >5 см из-под нижнего края реберной дуги) Повышение активности ЛДГ в сыворотке Появление конституциональных симптомов Для установления диагноза пост-ИП МФ или пост-ЭТ МФ необходимо наличие двух обязательных и как минимум двух дополнительных критериев Фиброзная стадия ПМФ Большие критерии Пролиферация мегакариоцитов с признаками атипии в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом степени 2 или 3 (MF-2 или MF-3) Несоответствие критериям ВОЗ для диагностики ЭТ, ИП, ХМЛ, МДС или других миелопролиферативных новообразований Обнаружение мутаций в генах JAK2, CALR или MPL, при отсутствии этих мутаций наличие других клональных маркеров (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1) или отсутствие ретикулинового фиброза низкой степени (степень MF-1) реактивной природы (инфекции, аутоиммунные заболевания, состояния хронического воспаления, волосатоклеточный лейкоз или другие лимфопролиферативные новообразования, метастазы опухолей или хронические интоксикации) Малые критерии Анемия, не связанная с сопутствующими заболеваниями Лейкоцитоз ≥11×109/л Увеличение размеров селезенки, определяемое пальпаторно и/или с помощью визуализации Повышение активности ЛДГ выше нормы Лейкоэритробластоз Для верификации диагноза фиброзной стадии ПМФ требуется наличие всех трех больших критериев и по крайней мере одного малого критерия, подтвержденного в двух последовательных определениях Использование критериев диагностики ВОЗ 2024 г УДД 5 УУР C Пациентам с подозрением на пост-ИП МФ/пост-ЭТ МФ Для повышения точности диагностики Большие критерии Первично диагностированная согласно критериям ВОЗ ЭТ или ИП Фиброз костного мозга MF-2 или MF-3 (оценка по шкале 0–3) или 3–4 (оценка по шкале 0–4) Малые критерии Анемия или снижение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л Лейкоэритробластоз Увеличение размеров селезенки (пальпируемая селезенка более 5 см от края реберной дуги) или появление спленомегалии Повышение активности ЛДГ выше нормы Симптомы опухолевой интоксикации: потеря более 10% веса за 6 месяцев, ночная потливость, необъяснимая лихорадка (>37,5°С) Установление диагноза пост-ИП МФ и пост-ЭТ МФ при наличии двух больших и не менее двух малых критериев Алгоритмы действий врача Алгоритм подбора терапии у пациентов с первичным миелофиброзом низкого риска Алгоритм подбора терапии у пациентов с первичным миелофиброзом промежуточного-1 риска Алгоритм подбора терапии у пациентов с первичным миелофиброзом промежуточного-2 и высокого риска Алгоритм терапии анемического синдрома у пациентов с ПМФ Алгоритм лечения спленомегалии у пациентов с ПМФ Алгоритм терапии пациентов молодого и среднего возраста с ИП и ЭТ Реабилитация Основные направления реабилитации Медикаментозная терапия Оптимизация физической активности Соблюдение диеты Предупреждение стрессовых ситуаций и переутомления Борьба с вредными привычками Работа с медицинским психологом Проведение услуг по медицинской реабилитации пациента, перенесшего злокачественное новообразование лимфоидной и кроветворной ткани, услуг по медицинской реабилитации пациента, перенесшего химиотерапию УДД 4 УУР C Для всех пациентов с Ph-негативными МПН Для восстановления организма Основой услуг по медицинской реабилитации пациента является формирование правильного образа жизни пациентов, диетотерапия, фармакотерапия и адекватная физическая активность Данные мероприятия применяются в комплексе, а их характер подбирается индивидуально для каждого пациента во всех случаях Проведение немедикаментозной клинико-психологической адаптации, нейропсихологической реабилитации УДД 4 УУР C Всем пациентам с МПН наряду с медикаментозной терапией и физической активизацией Для коррекции различных психологических нарушений: тревожности, внутренней напряженности, раздражительности, склонности к уходу в болезнь, обилия жалоб на общее состояние Клинико-психологическая адаптация, нейропсихологическая реабилитация включает разъяснительные беседы Для формирования у пациента и его родственников адекватных представлений о болезни и путях избавления от нее и ее последствий, о необходимости соответствующего образа жизни, т. е. режима труда, отдыха и питания, некоторых привычек как факторов риска осложнений МПН Клинико-психологическая адаптация, нейропсихологическая реабилитация не менее важна, чем медикаментозная, так как у пациентов часто отмечаются страх смерти, снижение настроения, тревога, нарушение сна Профилактика и ДН Так как этиологические причины МПН не известны, не существует какого-либо известного способа надежной профилактики Пациенты с МПН нуждаются в постоянном динамическом наблюдении у врача-гематолога в течение всей жизни Частота наблюдения варьирует от 1 – до 3-4 раз в год Организация медицинской помощи Большинство пациентов с МПН могут получать лечение амбулаторно Показания для плановой госпитализации Обследование пациентов с высоким риском геморрагических осложнений при проведении инвазивных манипуляций Подбор индивидуальной дозировки таргетной лекарственной терапии Анемический синдром при тяжелой анемии Хирургическое лечение МПН (спленэктомия, наложение портокавального анастомоза, эндоскопическое лигирование варикозных расширений пищевода) Осложнения от проводимой терапии Коррекция терапии при развитии осложнений заболевания (кровотечение, тромбоз, серозит) Наличие отягощающих состояние пациента сопутствующих заболеваний Коррекция проводимой терапии, смена проводимого медикаментозного лечения Подготовка и проведение алло-ТГСК Показания для экстренной госпитализации Инфаркт селезенки Анемический синдром, неуточненный Гемолитическая анемия (гемолитический криз) Геморрагический синдром III-IV степени Глубокая тромбоцитопения (тромбоциты <20х10*9/л) при наличии выраженного геморрагического синдрома Острый тромбоз Бластный криз Показания к выписке пациента из стационара Установление диагноза при отсутствии показаний к терапии Определена схема лечения Купирование осложнений заболевания Критерии оценки качества № Критерии качества Оценка выполнения (да/нет) 1 Выполнен сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН в момент первичного обращения Да/нет 2 Заполнен опросник МПН10 при первичном обращении, а затем еженедельно после установления диагноза Да/нет 3 Выполнен общий (клинический) анализ крови (с дифференциальным подсчетом клеток крови, исследованием морфологии, определением СОЭ) всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН Да/нет 4 Выполнено всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН исследование уровня мочевой кислоты в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови Да/нет 5 Выполнено исследование уровня эритропоэтина крови у пациентов с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин Да/нет 6 ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников, ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона) всем пациентам Да/нет 7 Выполнено всем пациентам с предварительным диагнозом МПН получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия гребня подвздошной кости) с патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов Да/нет 8 Выполнено Молекулярно-генетическое исследование маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) Да/нет 9 При наличии показаний проведена медикаментозная терапия Да/нет Информация для пациента Диагноз Ph-негативных МПН (ИП, ЭТ, ПМФ) устанавливается на основании клинической картины и данных клинико-лабораторных исследований Соответствующие изменения периферической крови, гистологические признаки в трепанобиоптате костного мозга, молекулярно–генетические маркеры, или другие признаки клональных изменений гемопоэза Важным является исключение других заболеваний как причины изменений системы крови Цель терапии ИП и ЭТ в настоящее время — сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни пациентов При правильном подходе к лечению и контроле его результатов продолжительность жизни пациентов с ИП и ЭТ не должна отличаться от популяции Направление лечения ПМФ - продление жизни и предупреждение осложнений, серьезно ухудшающих качество жизни пациентов Пациенты с МПН нуждаются в постоянном динамическом наблюдении у врача-гематолога в течение всей жизни Частота наблюдения варьируется от 1 до 3-4 раз в год Основа терапии всех Ph-негативных МПН — применение риск-адаптированной стратегии Разработка шкал прогноза тромбозов при ИП и ЭТ, систем стратификации риска прогрессирования при ПМФ на основании анализа данных наблюдения за большим количеством пациентов Важной является оценка возраста и сопутствующей патологии у пациента Соблюдение рекомендаций врача и высокая комплаентность терапии для контроля заболевания и предупреждения развития осложнений Осуществление лечения пациентов с Ph-негативными МПН только под наблюдением врача-гематолога с мониторингом его результатов в соответствии со стандартными критериями оценки ответов О рекомендации Оригинальная версия - Ph-негативные миелопролиферативные новообразования Кодирование по МКБ: D47.4, D45, D47.3, D47.1, D75.1 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество" Список сокращений АДФ - аденозиндифосфат Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БК – бластный криз ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения ДИ – доверительный интервал ИФН — интерфероны (АТХ L03AB) ИП – истинная полицитемия ЛДГ – лактатдегидрогеназа МДС – миелодиспластический синдром МПН – миелопролиферативное новообразование МРТ – магнитно-резонансная томография МФ – миелофиброз МНО – международное нормализованное отношение НМГ — низкомолекулярный гепарин (АТХ B01AB Группа гепарина) НМК – нарушение мозгового кровообращения НПВП — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (АТХ M01A) ОВ – общая выживаемость ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОР – отношение рисков ПМФ – первичный миелофиброз Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз ПЦР – полимеразная цепная реакция ПЭГ — полиэтиленгликоль СОЭ – скорость оседания эритроцитов СЭ – спленэктомия УДД - уровень достоверности доказательств УЗИ – ультразвуковое исследование УУР - уровень убедительности рекомендаций ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз ЭКГ – электрокардиограмма ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопии ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия Эхо-КГ – эхокардиография CALR – кальретикулин DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Международная динамическая прогностическая шкала ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная объединенная группа онкологов ELN (European Leukemia Net) – Европейская организация по изучению и лечению лейкозов FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) — флюоресцентная гибридизация in situ IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международная прогностическая шкала риска развития тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная прогностическая шкала IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний MIPSS (Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System) — Международная мутационная прогностическая шкала MF – степень ретикулинового/коллагенового фиброза стромы костного мозга, определяемая при гистохимическом окрашивании срезов трепанобиоптатов костного мозга с помощью импрегнации серебром MYCEC-PM (The Myelofibrosis Secondary to PV and ET – Prognostic Model) – прогностическая модель для вторичного миелофиброза NGS (next generation sequencing) — секвенирование нового поколения TGF-β (Transforming Growth Factor β) — трансформирующий фактор роста β VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) — фактор роста эндотелия сосудов