Наследственная тирозинемия 1 типа

Определение Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1), или гепаторенальная тирозинемия Редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене FAH , кодирующем фермент фумарилацетогидролазу Синонимы Дефицит фумарилацетоацетазы Дефицит фумарилацетоацетатгидролазы Этиология и патогенез Патогенные варианты гена FAH приводят к снижению активности фермента фумарилацетогидролазы (FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат В результате распад тирозина идет по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных метаболитов Сукцинилацетон Малеилацетоацетат Фумарилацетоацетат Ген FAH локализован на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25) и состоит из 14 экзонов Описано около 100 мутаций Частые мутации c.554-1G>T c.1062+5G>A c.1025C>T (Pro342Leu) c.1090G>C (Glu364Gln) Патогенез НТ1 заключается в токсичном действии фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата и их конечных метаболитов — сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата Тормозят окислительное фосфорилирование и блокируют цикл Кребса Накопление этих веществ приводит к прогрессирующему заболеванию печени Печеночная недостаточность Цирроз Тубулопатия с формированием ренальной тубулопатии Гипофосфатемический рахит Синдром Фанкони Сукцинилацетон ингибирует δ-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема Клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии Боли в животе Артериальная гипертензия Периферическая полинейропатия Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения (диетотерапия, патогенетические препараты) и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет Выживаемость зависит от сроков появления симптомов Эпидемиология Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1:100 000 до 1:120 000 живых новорожденных Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено Различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями Наибольшая распространенность НТ1 обнаружена в регионе Saguenay-Lac-St-Jean (Квебек-Прованс, Канада) Достигает 1:1846, 1 из 22 является носителем болезни Наиболее часто (~90%) встречается мутация сайта сплайсинга c.1062+5G>A (IVS12+5G→A) Высокая частота НТ1 наблюдается в Чеченской республике — 1:16 020 Наиболее частая мутация c.1025C>T (p.Pro342Leu) МКБ E70.2 — Нарушения обмена тирозина Классификация В основу классификации НТ1 положены клинические варианты течения Острая (НТ 1А) Хроническая (НТ 1В) О рекомендации Ссылка на оригинал КР: Наследственная тирозинемия 1 типа Кодирование по МКБ: E70.2 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Взрослые, Дети Разработчик клинической рекомендации: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков Список сокращений АФП — альфа-фетопротеин АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время АЛТ — аланинаминотрансфераза АСТ — аспартатаминотрансфераза ГГТП — гаммаглюкуронилтранспептидаза ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома НТ — наследственная тирозинемия НТ 1А — острая наследственная тирозинемия НТ 1Б — хроническая наследственная тирозинемия КТ — компьютерная томография КЩС — кислотно-щелочное состояние МРТ — магнитно-резонансная томография МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография ПТИ — протромбиновый индекс РФП — радиофармпрепарат ТМС — тандемная масс-спектрометрия ЩФ — щелочная фосфатаза FAH — фумарилацетогидролаза NTBC — 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон) ТОRCH инфекции — сокращенное название группы инфекций, передающихся внутриутробно от матери плоду Т — Тoxoplasmosis (токсоплазмоз) O — Оthers (сифилис, гепатит В, варицелла-зостер вирус, другие вирусы и бактерии) R — Rubella (краснуха) С — Сytomegalovirus (цитомегаловирус) H — Нerpes simplex virus (вирус простого герпеса) УЗИ — ультразвуковое исследование