Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

Определение Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов Биологически представляют собой одну нозологическую форму Отличия между ХЛЛ и ЛМЛ Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) В крови наблюдается значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов) Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) Поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание клональных В-клеток в крови ≤5×10 9 /л Этиология и патогенез Молекулярный патогенез ХЛЛ Комплексный многоступенчатый процесс, приводящий к репликации клона В-лимфоцитов Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ) Состояние, предшествующее ХЛЛ почти во всех случаях Обнаружение высокоточными методами иммунофенотипирования у 5-15% лиц старше 40 лет Увеличение риска развития с возрастом Мутации ряда генов, антигенная стимуляция, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации, цитогенетические нарушения Развитие ХЛЛ из МВКЛ Дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ Влияние клеток ХЛЛ на микроокружение Появление особого микроокружения и специализированных клеток (nurse-like cells), которое обеспечивает клональную экспансию и выживание при генотоксических стрессах Клональная эволюция Накопление генетических нарушений под влиянием времени и химиотерапии, которые делают клетки автономными, быстро делящимися и рефрактерным к терапии В-клеточные антигенные рецепторы клеток ХЛЛ/ЛМЛ Экспрессия рецепторов с ограниченным репертуаром специфичности Постоянная и специфическая передача сигнала через рецепторы Сигнальный путь В-клеточного рецептора Автономное функционирование, не зависящее от внешних антигенов Вероятное взаимодействие клеток ХЛЛ друг с другом Эпидемиология Распространенность ХЛЛ Самый частый вид лейкоза у взрослых Заболеваемость в европейских странах — 5 случаев на 100 тыс. человек в год Заболеваемость в РФ (2017 г.) — 2,95 случая на 100 тыс. человек Возрастные характеристики Увеличение заболеваемости с возрастом Показатель более 20 случаев на 100 тыс. человек в год у лиц старше 70 лет Медиана возраста на момент установления диагноза в Европе — 69 лет Медиана возраста на момент установления диагноза в РФ — 68 лет МКБ С91.1 – Хронический лимфоцитарный лейкоз Классификация Классификация ХЛЛ По стадиям (см. раздел "Стадирование") По группам риска (см. раздел "Определение групп риска") Стадирование Установление стадии ХЛЛ Физикальное исследование и анализ крови по критериям J.L. Binet (табл. 1) Методы, не требующиеся для стадирования КТ, рентгеновское исследование и УЗИ Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе Стадирование ЛМЛ осуществляется в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (см. раздел "Стадирование лимфомы из малых лимфоцитов") Таблица 1. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet Стадия Характеристика Медиана выживаемости, мес Доля пациентов в дебюте, % A Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100×109/л, поражено 120 60 B Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100×109/л, поражено >3 лимфатических областей* 61 30 C Гемоглобин <100 г/л или уровень тромбоцитов <100 × 109/л 32 10 *Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), паховые лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), печень, селезенка Определение групп риска Международный прогностический индекс (МПИ) для ХЛЛ Анализ выживаемости 3 472 пациентов в 8 исследованиях Европы и США Параметры МПИ (табл.2) Наличие del(17p) и/или мутаций TP53 Мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV) Уровень β2-микроглобулина Стадия заболевания Возраст пациентов Группы риска по МПИ Низкий риск прогрессирования (0–1 балл) Промежуточный риск прогрессирования (2–3 балла) Высокий риск прогрессирования (4–6 баллов) Очень высокий риск прогрессирования (7–10 баллов) Ограничения применения шкалы Ранее не леченные пациенты Пациенты, получавшие ИХТ/ХТ до эры новых молекулярных препаратов Таблица 2. Международный прогностический индекс Параметр Отрицательное значение Отношение рисков Баллы TP53 (17p) Делеция/мутация 4,2 4 Статус IGHV Без мутаций 2,6 2 Уровень β2-микроглобулина, мг/л >3,5 2 2 Стадия B/С по Binet или I-IV по Rai 1,6 1 Возраст 65 лет 1,7 1 Возможные значения шкалы 0-10 Предиктивные маркеры при терапии первой линии Комбинация обинутузумаба** и венетоклакса** Делеция 17p, мутационный статус IGHV и размеры лимфатических узлов > 5 см Выбор терапии при наличии неблагоприятных маркеров Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) О рекомендации Оригинальная версия - Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Кодирование по МКБ: C91.1 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация онкологов России, Российское общество онкогематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество" Список сокращений АВ-блокада – атриовентрикулярная блокада АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II АСТ – аспартатаминотрансфераза АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж БЛРС – β-лактамазы расширенного спектра БПА – болезнь периферических артерий ВБП – выживаемость без прогрессирования ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ГСК – гемопоэтические стволовые клетки ДИ – доверительный интервал ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота иАПФ – ингибиторы АПФ (ангиотензин превращающего фермента) ИБС – ишемическая болезнь сердца КАГ – Коронарография (коронароангиография) КОЕ – колониеобразующая единица КТ – компьютерная томография КФК общ. – креатинфосфокиназа общая КФК-МБ – фракция креатинкиназы, являющаяся специфичным и чувствительным инди-катором повреждения миокарда. ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов ЛПНП – липопротеиды низкой плотности МВКЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз МЕ – международная единица МНО – международное нормализованное отношение МОБ – минимальная остаточная болезнь МПИ – международный прогностический индекс МПК – минимальная подавляющая концентрация МРТ – магнитно-резонансная томография ОВ – общая выживаемость ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОКС – острый коронарный синдром ОПН – острая почечная недостаточность ОР – отношение рисков ПХТ – полихимиотерапия ПЦР – полимеразная цепная реакция pРНК – рибосомная рибонуклеиновая кислота РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина» СМЖ – спинномозговая жидкость ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка ФП – фибрилляция предсердий УЗИ – ультразвуковое исследование ХБП – хроническая болезнь почек ХЛЛ – хронический лимфоцитарный лейкоз ХПН – хроническая почечная недостаточность ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦВК – центральный венозный катетер ЦНС – центральная нервная система ЧПЭХО-КГ – эхокардиография чреспищеводная ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография baumannii – Acinetobacter baumannii albicans – Candida albicans С. albidus – Cryptococcus albidus difficile – Clostridioides difficile gattii – Cryptococcus gattii glabrata – Candida glabrata krusei – Candida krusei laurentii – Cryptococcus laurentii neumonia – Chlamydophila neumonia Chl-G – режим иммунохимиотерапии, включающий обинутузумаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении "Режимы лекарственного лечения ХЛЛ") Chl-R – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении "Режимы лекарственного лечения ХЛЛ") CIM – carbapenem inactivation method CMV – цитомегаловирус (cytomegalovirus) CTC – общие критерии токсичности faecalis – Enterococcus faecalis faecium – Enterococcus faecium coli – Escherichia coli EBV – вирус Эпштейн-Барр (Epstein-Barr virus) FCR – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** (схемы режимов лечения см. в приложении "Режимы лекарственного лечения ХЛЛ") FCR-Lite – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** с редукцией доз противоопухолевых препаратов (схемы режимов лечения см. в приложении "Режимы лекарственного лечения ХЛЛ") FISH – флуоресцентная гибридизация in situ HHV-6 – Human herpes virus 6 HSV – Herpes simplex virus HZV – Herpes zoster virus IGHV – вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов IWCLL – Международная рабочая группа по изучению хронического лимфоцитарного лейкоза pneumonia – Klebsiella pneumonia KPC – Klebsiellap neumonia carbapenemase pneumophila – Legionella pneumophila monocytogenes – Listeria monocytogenes mCIM – modified carbapenem inactivation method (модифицированный метод инактивации карбапенемов) furfur – Malassezia furfur pachydermatis – Malassezia pachydermatis pneumonia – Mycoplasma pneumonia NDM – New Delhi metallo-β-lactamase ( Металло-бета-лактамаза из Нью-Дели) OXA-48 – oxacillinase-48 QTc – корригированный интервал QT на электрокардиограмме glutinis – Rhodotorula glutinis jirovecii – Pneumocystis jirovecii minuta – Rhodotorula minuta mucilaginosa – Rhodotorula mucilaginosa rubra – Rhodotorula rubra RB – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и бендамустин** (схемы режимов лечения см. в приложении "Режимы лекарственного лечения ХЛЛ") aureus – Staphylococcus aureus boulardii – Saccharomyces boulardii capitata – Saprochaete capitata maltophilia – Stenotrophomonas maltophilia prolificans – Scedosporium prolificans