Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии

Определение Гиперфенилаланинемии (ГФА) Группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина (ФА), поступающей в организм человека с белковой пищей Объединяют несколько генетически гетерогенных форм нарушений обмена ФА, сходных по клиническим признакам — фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина Фенилкетонурия (ФКУ) ГФА, обусловленная недостаточностью активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и приводящая к накоплению в организме ФА и продуктов его метаболизма Нарушения обмена тетрагидробиоптерина (BH4-дефицитная ГФА) Гетерогенная группа ГФА-состояний, вызванных дефицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимических превращений тетрагидробиоптерина (BH4) Этиология и патогенез В норме основное количество ФА утилизируется путём превращения его в тирозин, который служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина Лишь небольшое количество ФА используется для синтеза белка Превращение L-фенилаланина в L-тирозин осуществляется с помощью фермента ФАГ Реакция (1) — преобразование фенилаланина в тирозин под действием фенилаланингидроксилазы; реакция (2) — тетрагидробиоптерин (в присутствии Fe2+) под действием фермента дигидробиоптеринредуктазы окисляется до образования дигидробиоптерина В основе патогенеза ГФА лежит блокирование гидроксилирования ФА и превращения его в тирозин Прямое следствие — накопление ФА в организме и снижение образования тирозина При высоких концентрациях ФА активируются альтернативные пути его метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани В наибольшей степени страдают структуры центральной нервной системы (ЦНС) Повреждение головного мозга связано с эффектами избытка ФА Дисбаланс необходимых для синтеза белка аминокислот в тканях мозга, обусловленный торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания ФА в жидких средах организма Нарушение образования или стабилизации полирибосом Снижение синтеза миелина, норадреналина и серотонина, играющих исключительно важную роль в созревании и функционировании ЦНС ФА является конкурентным ингибитором тирозиназы — ключевого фермента синтеза меланина Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности тирозина, предшественника меланина, приводит к гипопигментации волос и кожи Активность фермента ФАГ зависит от трёх основных кофакторов ФАГ-стимулирующий белок (ФАГС) Тетрагидробиоптерин (ВН4) Молекулярный кислород Функция ВН4 заключается в стабилизации четвертичной структуры (фолдинге) ФАГ и других ферментов, участвующих в гидроксилировании тирозина, триптофана, аргинина Роль тетрагидробиоптерина в гидроксилировании ароматических аминокислот Эпидемиология Частота ГФА среди населения планеты значительно варьирует в зависимости от популяции — от 1:4370 в Турции до 1:80500 в Японии Наибольшая распространённость отмечена среди европеоидной расы По данным Европейских центров скрининга ГФА, частота заболевания в восточно-европейской популяции выше, чем в популяциях запада и юго-запада Европы Ирландия — 1:4500-1:7300 Италия — 1:12280 Греция — 1:18640 В Скандинавских популяциях частота ГФА исключительно низка Финляндия — 1:71000 Швеция — 1:43230 В России по данным неонатального скрининга частота ГФА составляет 1:7000 В различных регионах колеблется от 1:4735 в Курской области до 1:18000 в Республике Тыва Санкт-Петербург — 1:7600, Москва — 1:5600 ФАГ-дефицитная ГФА выявляется в 97-98% случаев BH4-дефицитные ГФА составляют 1-3% случаев, выявленных в ходе неонатального скрининга МКБ Е70.0 — Классическая фенилкетонурия Е70.1 — Другие виды гиперфенилаланинемии E70.9 — Нарушения обмена ароматических аминокислот неуточнённые К классической фенилкетонурии (Е70.0) относятся ГФА, обусловленные патогенными вариантами в гене PAH К другим видам гиперфенилаланинемии (Е70.1) — BH4-дефицитные ГФА Классификация Существует несколько подходов к классификации ГФА Выделяют ФАГ-зависимую и ФАГ-независимую формы ГФА В зависимости от тяжести и максимальной концентрации ФА в крови до лечения после установки клинического диагноза или скрининга новорождённого выделяют лёгкую, умеренную или тяжёлую формы ГФА [[Приложение Г1]] ФАГ-зависимая ГФА (фенилкетонурия) Обусловлена дефектом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), преобразующего ФА в тирозин при участии кофактора/шаперона BH4 Нарушение работы ФАГ происходит в результате мутаций в гене PAH , располагающемся в регионе 12q22-q24.2 Наиболее распространённая форма — 98% всех случаев ГФА В зависимости от тяжести выделяют следующие формы Лёгкая форма ГФА требует наблюдения и проведения дифференциальной диагностики Строгого диетического лечения при этой форме, как правило, не назначают Пациенты должны находиться под систематическим наблюдением врача с контролем уровня ФА крови Умеренная форма ГФА подразумевает сохранение частичной активности фермента ФАГ Требует соблюдения гипофенилаланиновой диеты Требует проведения теста на чувствительность к синтетическому аналогу тетрагидробиоптерина — сапроптерину с целью его назначения совместно с гипофенилаланиновой диетой Тяжёлая форма ГФА обусловлена минимальной активностью фермента ФАГ Требует соблюдения строгой гипофенилаланиновой диеты В некоторых случаях (после определения генотипа) требует проведения теста на чувствительность к сапроптерину (A16AX07) с целью выявления потенциальной чувствительности пациента к кофакторной терапии На основе данных молекулярно-генетических исследований создана современная классификация ГФА, которая отражает этиопатогенез заболевания [[Приложение А3.2]] ФАГ-независимая ГФА (устаревшее название «атипичная ФКУ») Включает несколько генетически гетерогенных форм BH4-дефицитная ГФА (тип А) Обусловлена недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата Вызвана мутацией структурного гена PTS цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, сопровождается ферментативной недостаточностью PTPS в печени и эритроцитах Ген PTS расположен на длинном плече хромосомы 11, в районе q22.3-23.3 BH4-дефицитная ГФА (тип B) Обусловлена недостаточностью гуанозинтрифосфатциклогидролазы 1 (GTPCH), которая функционирует на начальных этапах синтеза BH4, преобразуя гуанозин 5′-трифосфат в дигидронеоптеринтрифосфат Фермент контролируется геном GCHI , локализованным на длинном плече хромосомы 14, в регионе 14q22.2 BH4-дефицитная ГФА (тип С) Обусловлена дефицитом дигидроптеридинредуктазы (DHPR), которая контролирует восстановление BH4 из дигидробиоптерина, обеспечивая его реактивацию Вызвана мутацией гена QDPR , расположенного на коротком плече хромосомы 4, в регионе 4p15.3 BH4-дефицитная ГФА (тип D) Обусловлена дефицитом птерин-4-α-карбиноламиндегидратазы (PCD), которая также участвует в восстановлении BH4 Фермент кодируется геном PCBD , локализованным на длинном плече хромосомы 10, в районе 10q22.1 ДОФА-зависимая дистония Обусловлена дефицитом сепиаптеринредуктазы (SPR), условно входит в группу ГФА, так как при этом заболевании обычно не наблюдается повышения уровня ФА в крови Уровень ФА повышается в головном мозге пациента, что обуславливает развитие клинической картины, сходной с другими BH4-дефицитными ГФА Фермент SPR принимает участие в заключительном этапе синтеза BH4 Активность сепиаптеринредуктазы кодирует ген SPR , расположенный на длинном плече хромосомы 2, в регионе 2q13.2 Гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина Обусловлена мутациями в гене DNAJC12 , кодирующем белок JDP1 Белок JDP1 выполняет функцию, схожую с BH4 — является шапероном для ферментов, участвующих в метаболизме нейротрансмиттеров и фолдинге фермента ФАГ Дефект гена DNAJC12 приводит к развитию фенотипа, схожего с BH4-дефицитными ГФА О рекомендации Ссылка на оригинал КР — Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии Кодирование по МКБ — E70.0, E70.1, E70.9 Год утверждения (частота пересмотра) — 2024 Пересмотр не позднее — 2026 Возрастная категория — взрослые, дети Разработчик клинической рекомендации — Союз педиатров России; Ассоциация медицинских генетиков; Ассоциация Здоровье детей Список сокращений ГФА — гиперфенилаланинемия ЗВУР — задержка внутриутробного развития МГК — медико-генетическая консультация МРТ — магнитно-резонансная томография УЗИ — ультразвуковое исследование ФАГ — фермент фенилаланингидроксилаза ФКУ — фенилкетонурия ФА — фенилаланин ЭЭГ — электроэнцефалография AdGTPCH (autosomal dominant guanosine triphosphate cyclohydrolase) — аутосомно-доминантный дефицит гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I ArGTPCH (autosomal recessive guanosine triphosphate cyclohydrolase) — аутосомно-рецессивный дефицит гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I ВН4 (tetrahydrobiopterin) — кофактор тетрагидробиоптерин DHPR (dihydropteridine reductase) — фермент дигидроптеридинредуктаза GTPСH (guanosine triphosphate cyclohydrolase) — фермент гуанозинтрифосфатциклогидролаза OMIM (online mendelian inheritance of man) — электронная база данных «Менделевское наследование у человека» PAH (phenylalanine hydroxylase) — ген, кодирующий фермент фенилаланингидроксилазу PCBD (pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase) — фермент птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза PTPS (6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase) — фермент 6-пирувоил-тетрагидроптерин синтаза SR (sepiapterin reductase) — фермент сепиаптеринредуктаза мкмоль/л — микромоль на литр мг/дл — миллиграмм на децилитр (1 мг/дл равен 60 мкмоль/л)